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| Crioterapia en el NIC |
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(Figura 1)
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Dr. Carlos L. Santos,
Departamento de Ginecología, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas “Dr. Eduardo Cáceres Graziani, Lima – Perú”
Extracto
Antecedentes: La profundidad de la necrosis producida por crioterapia CO2 no ha sido evaluada adecuadamente.
Métodos: Medimos la máxima profundidad de necrosis producida por crioterapia CO2 en el cérvix uterino de pacientes sin pre-cáncer o cáncer. Las mujeres se asignaron aleatoriamente a uno de dos tratamientos usando un ciclo de congelación/descongelación/congelación de 3 minutos/5 minutos/3 minutos (3'-5'-3 ') contra 5 minutos/5 minutos/5 minutos (5'-5'-5 ').
Resultados: La profundidad media en los grupos 3'-5'-3' y 5'-5'-5' fué 2.74mms y 2.97mms respectivamente (valor-p de 0.38). Esto indica que incrementando el tiempo de aplicación no se mejoró la eficacia de la crioterapia CO2. El promedio global de la profundidad de necrosis fué 2.88mms, con un intervalo de la confianza del 95% de 2.62 a 3.13. De acuerdo con estos datos, la profundidad de 4.8 milímetros que se necesita para lograr la ablación de 99.7% de NIC 3 casi nunca será alcanzada (p = 1.5 x 10-11, una cola).
Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que la crioterapia CO2 administrada bajo las condiciones actuales no sería capaz de alcanzar la suficiente profundidad de necrosis tisular para asegurar la destrucción de NIC 3, el precursor inmediato del cáncer cervical.
INTRODUCCIÓN
Crisp y col. demostraron por primera vez que la crioterapia era útil para el tratamiento de pacientes con lesiones pre-malignas del cérvix hace casi 40 años (1). La crioterapia es un tratamiento ambulatorio eficaz para el manejo de lesiones menos severas, específicamente neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 1 y 2 (2-6). El tratamiento de lesiones más severas, NIC 3 (incluyendo carcinoma in situ) puede ser menos exitoso, especialmente cuando las lesiones son grandes (7-9).
Desde un punto de vista físico, la crioterapia se basa en la propiedad de los gases para absorber calor cuando se expanden repentinamente (10). Una punta de metal enfriada por la expansión de gas, a su vez, congela y destruye el tejido blanco. En el inicio de la era del uso máximo de la crioterapia con dióxido de carbono, se usó CO2 de grado médico como refrigerante, pero pronto el óxido nitroso (N2O) se convirtió en el gas de elección debido a las temperaturas muy bajas que proporciona. Más adelante, aparecerían algunos informes que mostraban una alta tasa de recurrencia de NIC después de crioterapia (11;12) y ha sido substituida en gran parte por el procedimiento de excisión electroquirúrgica con asa (LEEP) en países afluentes. En paralelo, sin embargo, ha surgido un interés renovado para usar el CO2 en lugares de bajos recursos porque, comparado con N2O, es muy barato y ampliamente disponible en esas regiones, donde ocurren aproximadamente 80 % de los nuevos casos de cáncer cervical a nivel mundial.
Existe una necesidad urgente de implementar programas de tamizaje acoplados a tratamientos ambulatorios baratos en los países en vías de desarrollo (13). La experiencia con crioterapia de óxido nitroso acumulada en países desarrollados se debe extender a la crioterapia con CO2 en lugares de bajos recursos. Sin embargo, hay una carencia de datos relevantes. Por ejemplo, en una revisión sistemática recientemente publicada de la literatura referente a la eficacia de la crioterapia para el tratamiento de NIC, conducido por la Alianza para la Prevención de Cáncer Cervical (ACCP) (http://www.path.org/files/RH_cryo_white_paper.pdf), 32 estudios satisficieron los criterios de selección para ser incluídos. De los 28 estudios que identificaron el refrigerante usado, sólo cinco de ellos utilizaron el bióxido de carbono (9;14-17) y solamente dos de ellos utilizaron exclusivamente el CO2. El único estudio que usó el CO2 en un país de bajos recursos fue conducido en Sudáfrica por Bloch y col. (14). Ellos utilizaron la técnica de “congelamiento único” por 4 a 6 minutos en 111 mujeres con el diagnóstico de NIC 3. Estas pacientes tuvieron histerectomía o conización 6-8 semanas más tarde y la evaluación histológica encontró enfermedad residual en el 97% de los pacientes, sugiriendo fuertemente que la técnica no era aplicable para NIC 3. Es evidente que necesitamos saber más sobre crioterapia con CO2 y posiblemente mejorarla antes de que se difunda su uso.
En Perú, la Organización Panamericana de Salud (PAHO) y el Ministerio de Salud (MINSA) están desarrollando un proyecto de base poblacional (proyecto TATI) para la detección de lesiones pre-malignas del cérvix utilizando la inspección visual con el ácido acético (IVAA), seguida por crioterapia CO2 para las mujeres con resultados anormales. El uso extenso de crioterapia CO2 bajo condiciones de campo reveló problemas de "obstrucción por hielo" del instrumento de crioterapia ("pistola de crio" ó “criopistola”) durante el procedimiento, con el resultante de congelación insuficiente del cérvix. Aunque la aplicación de un protocolo revisado, que incluye "purgar" la pistola presionando el botón de descongelación por un segundo cada 20 segundos, ha eliminado la obstrucción del hielo, persisten serias dudas acerca de la profundidad de congelación lograda por la crioterapia CO2. La profundidad de la destrucción tisular es un predictor crítico de curación, debido a que la NIC puede extenderse dentro de las criptas glandulares cervicales.
Abdul-Karim y col.(18) estudiaron 319 especimenes cervicales del conización. Había 152 mujeres con NIC 2 con una profundidad lesional promedio de 0.93 ± 0.71 milímetro. En 83 pacientes con NIC 3 la profundidad promedio fue 1.35 ± 1.15 mms Así, basado en estos datos, para lograr la ablación del 95% de los casos de NIC 3 (promedio + 1.96* desviación standard [ SD ]), se requiere una profundidad de necrosis de 3.60mms, y para alcanzar la ablación 99.7% (promedio + 3*SD), se requiere una profundidad de necrosis de 4.8 milímetros. Puede deducirse entonces que se requiere una profundidad de destrucción tisular de 4.8 milímetros para lograr una crioterapia altamente eficaz en NIC 3, el precursor inmediato al cáncer cervical.
Por lo tanto, decidimos determinar cuán adecuada es la profundidad de necrosis tisular producida por la crioterapia CO2 en condiciones reales, usando dos esquemas diferentes.
MÉTODOS
Este es un ensayo clínico prospectivo diseñado para comparar la profundidad de destrucción tisular alcanzada por dos esquemas de criocirugía CO2 usados comúnmente en países en desarrollo para tratar NIC. Se plantearon dos preguntas:
-Si la crioterapia con CO2 es capaz de alcanzar la profundidad de destrucción deseada de 4.8mms.
-Si un esquema de aplicación es superior al otro en términos de profundidad de necrosis tisular lograda.
Fueron elegibles para este estudio mujeres de 30 a 55 años, programadas para histerectomía como tratamiento electivo en el Departamento de Ginecología. Después de recibir consejería personal y privada, las pacientes fueron incluídas en el estudio solamente si estuvieron de acuerdo en participar y firmaron un consentimiento informado. Al principio planeamos incluir a 60 pacientes asignados a cada brazo terapéutico de acuerdo a una lista de números aleatorios generada antes del inicio del estudio, pero los pobres resultados obtenidos nos llevaron a cerrar el estudio y evaluar la información de 17 pacientes.
La crioterapia del cérvix fue realizada bajo condiciones que simulaban aquellas prevalentes en el proyecto TATI en un área de bajos recursos de Perú, usando LL100 Cryosurgical System (Wallach Surgical Devices Inc. Connecticut, USA) con una criopunta de tamaño standard T-1905 Exocervical (Wallach Surgical Devices Inc. Connecticut, USA). Ambos esquemas terapéuticos utilizaron la técnica de la doble congelación, con un período del deshielo de cinco minutos. El ciclo congelación-deshielo-congelación fue 3'-5'-3' en el primer grupo y 5'-5'-5' en segundo. Cada 20 segundos, la criopistola fué purgada presionando el botón de descongelación por menos de un segundo y presionando acto seguido el botón de congelación para continuar el tratamiento. Los pacientes fueron sometidas a histerectomía a la 22-25 horas post crioterapia.
Para la evaluación patológica el cérvix no fijado fue separado del útero; el labio anterior fue separado del posterior cortando a través de los sitios identificados como radios 3 y 9, en un plano paralelo al eje del canal. Los especímenes fueron clavados planos en un tablero del corcho, sumergidos en formalina y dejados allí por varias horas antes de ser seccionados. Luego se cortaron de manera perpendicular a la superficie mucosa y en un plano paralelo al eje del canal, en muchas secciones de 2 a 3 milímetros de grosor. El número de cortes obtenidos varió de 12 a 20 según el tamaño del cuello uterino. Luego fueron numerados, embebidos en parafina y orientados para obtener el espesor completo de la mucosa. Todos los cortes fueron revisados para determinar la severidad del daño tisular inducido por el frío. Se seleccionaron las secciones conteniendo la mayor profundidad de necrosis y la extensión linear máxima (longitud) en cada labio cervical (anterior/posterior). La profundidad de compromiso fue medida de la superficie epitelial sobreponiendo un micrómetro sobre la sección histológica. El micrómetro fue utilizado en el ocular 10x del microscopio.
RESULTADOS
Se plantearon dos preguntas en este análisis. Uno es si el tratamiento del CO2 alcanza la profundidad deseada de necrosis de 4.8 milímetros. El otro es si un protocolo es mejor que el otro en cuanto a profundidad de necrosis se refiere.
Obtuvimos datos de 7 mujeres correspondientes al protocolo 3’-5’-3’ y a partir de 10 mujeres bajo el protocolo de 5'-5'-5. Los datos están en la Tabla 1, y se representan en la figura 1. Había 13 pacientes con el diagnóstico preoperatorio de masa anexial, a descartar cáncer de ovario, y 4 pacientes con hiperplasia endometrial.
Comparando los dos protocolos, la profundidad promedio de necrosis resultante del brazo 3’-5’-3’ fue 2.74mms y del brazo 5'-5'-5 fue 2.97mms, no existiendo diferencia estadística significativa (p = 0.38, prueba-t de dos colas con la corrección de Welch para las variaciones desiguales; p = 0.20, prueba no paramétrica de Wilcoxon). Esto sugería que existe poca evidencia (con el reconocimiento del poder estadístico limitado) de que un brazo es mejor que el otro; es decir que el aumento del tiempo de aplicación de 3' a 5' no mejora significativamente la eficacia del tratamiento. Por lo tanto combinamos los dos brazos. La profundidad promedio de necrosis fue de 2.88mms, con un intervalo de confianza del 95% de 2.62 a 3.13. Una prueba unilateral de la hipótesis de si la profundidad media de la necrosis era menos de 4.8 milímetros rindió un valor p de 1.5x10-11 usando una prueba t y un valor p de 1.6x10-4 usando una prueba de Wilcoxon, indicando que es bastante improbable que se alcance una profundidad de 4.8mms.
DISCUSIÓN
En una serie de 319 mujeres con NIC, Abdul-Karim y col. (18) estimó que para tratar la profundidad promedio de las criptas glandulares normales, se requiere 2.94 ± 1.50mms. Sin embargo, para destruir completamente 99.7 % de las criptas glandulares (promedio ± 3 DS) se requería una profundidad de 7.44mms. Centrándose en las medidas lesionales, que son más importantes que la profundidad de la glándula en un NIC predominantemente ectocervical como aquellos seleccionados para crioterapia, Abdul-Karim y col. encontró que la profundidad media de NIC 3 era l.35 ± 1.15mms, y por lo tanto se requiere una profundidad de necrosis tisular de 4.8 milímetros para alcanzar la ablación de 99.7 % de los casos de NIC 3.
Anderson y col (19) estudiaron 343 especímenes del conización para medir la cripta más profunda, y la profundidad de la cripta más profunda comprometida por NIC 3. Encontraron que la profundidad media de las criptas implicadas era 1.24mms (DS = 0.85mms), y la cripta implicada más profunda era 5.22mms. De acuerdo con esta información los autores recomendaron la destrucción tisular a una profundidad de por lo menos 3.8 milímetros para suprimir 99.7% de las lesiones de NIC 3 (promedio + 3 DS). Solamente en 2 de los 17 pacientes de nuestra serie, se alcanzó una profundidad de crionecrosis de ≥ 3.8mms, y en 12 casos la profundidad fue menor de 3 milímetros.
Los resultados preliminares de nuestro estudio sugieren que la crioterapia CO2 administrada bajo las condiciones actuales no sería capaz de alcanzar la profundidad de necrosis tisular suficiente. Esto podría explicar los índices relativamente altos de la falla observados en un estudio piloto conducido en el Instituto Nacional de Enfermedades Neopl’asicas y podría ser una fuente de preocupación para otros programas similares.
Se pensó que una de las causas de la "obstrucción por hielo" que ocurre en el sistema de crioterapia podía ser el uso de CO2 de grado industrial en vez de grado médico; pero el problema continuó sin solución aún cuando la calidad del gas fue mejorada. El método recomendado de "purgar" el sistema presionando el botón de descongelación cada veinte segundos durante el proceso entero ha superado el problema de la obstrucción. Pero basándonos en nuestros resultados con el método de purga, nos quedan serias dudas acerca de la capacidad de la crioterapia CO2 para curar NIC 3, incluso prolongando el período que congelación, como hicimos en el segundo esquema del tratamiento (5'-5'-5').
Cuando la criopunta se aplica al cuello uterino, comienza a crecer una bola de hielo hasta que se alcanza el equilibrio entre el frío de la criopunta y el calor de la sangre del cérvix. Boonstra y col (20) demostraron que congelar por más de 5 minutos no aumenta apreciablemente la crionecrosis; pero en el mismo informe los autores enfatizan la importancia de la temperatura de la criopunta para conseguir la necrosis adecuada del tejido.
La consistencia de nuestros resultados nos llevó a cerrar el estudio y evaluar esta información temprano, pero se necesita urgentemente estudios adicionales sobre el tema. Ellos deben ser diseñados para medir la temperatura alcanzada en la criopunta y el tejido cervical, para comparar el rendimiento de pistolas diferentes en términos de destrucción tisular, para considerar el uso de gases diferentes al CO2 y para comparar diferentes ciclos de congelamiento-descongelamiento.
CONCLUSIONES
-La crioterapia con CO2 administrada bajo las condiciones actuales no sería capaz de alcanzar la suficiente profundidad de necrosis tisular para asegurar la destrucción de la mayoría de las lesiones de NIC 3.
-Aumentar el tiempo de aplicación de la crioterapia de 3 a 5 minutos no mejoraría significativamente la profundidad de necrosis tisular lograda, y por lo tanto la eficacia.
-No se recomienda el uso de la crioterapia con CO2 con el método de “purga” para el tratamiento de lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado.
-Se requiere estudios adicionales sobre el tema.
REFERENCIAS
(1) Crisp WE, Smith MS, Asadourian LA, Warrenburg CB. Cryosurgical treatment of premalignant disease of the uterine cervix. Am J Obstet Gynecol 1970; 107(5):737-742.
(2) Benedet JL, Miller DM, Nickerson KG. Results of conservative management of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1992; 79(1):105-110.
(3) Townsend DE, Richart RM. Cryotherapy and carbon dioxide laser management of cervical intraepithelial neoplasia: a controlled comparison. Obstet Gynecol 1983; 61(1):75-78.
(4) Draeby-Kristiansen J, Garsaae M, Bruun M, Hansen K. Ten years after cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1991; 165(1):43-45.
(5) Berget A, Andreasson B, Bock JE. Laser and cryo surgery for cervical intraepithelial neoplasia. A randomized trial with longterm follow-up. Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70(3):231-235.
(6) Fray RE, Sims CD. Cryosurgical treatment of cervical intra-epithelial neoplasia. S Afr Med J 1982; 62(14):469-470.
(7) Nielsen NC, Stakemann G. Cryosurgery for carcinoma-in-situ of cervix. Lancet 1973; 2(7829):627.
(8) Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Cook E, Whittaker L, Rhodes-Morris H, Silva E. A randomized clinical trial of cryotherapy, laser vaporization, and loop electrosurgical excision for treatment of squamous intraepithelial lesions of the cervix. Obstet Gynecol 1998; 92(5):737-744.
(9) Sedlis A, Castadot MJ, Glatt B. Cryotherapy in cervical disease. N Y State J Med 1981; 81(12):1757-1760.
(10) Garamy G. Engineering aspects of cryosurgical instruments employing liquid nitrogen. Int Ophthalmol Clin 1967; 7(2):283-308.
(11) Hatch KD, Shingleton HM, Austin JM, Jr., Soong SJ, Bradley DH. Cryosurgery of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1981; 57(6):692-698.
(12) Ostergard DR. Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1980; 56(2):231-233.
(13) Santos C., Galdos R., Álvarez M., et al. One Session Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Solution for Developing Countries. Gynecol. Oncol. 1996; 61: 11-15.
(14) Bloch B, Davies AM. Cryosurgery in cervical intra-epithelial neoplasia. S Afr Med J 1980; 57(16):670-674.
(15) Einerth Y. Cryosurgical treatment of CIN I-III. A long-term study. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67(7):627-630.
(16) Gondos B, Ostergard DR. Cytologic evaluation following cryosurgical treatment for severe dysplasia and carcinoma-in-situ. J Reprod Med 1973; 11(2):68-70.
(17) Javaheri G, Balin M, Meltzer RM. Role of cryosurgery in the treatment of intraepithelial neoplasia of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1981; 58(1):83-87.
(18) Abdul-Karim FW, Fu YS, Reagan JW, Wentz WB. Morphometric study of intraepithelial neoplasia of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1982; 60(2):210-214.
(19) Anderson MC, Hartley RB. Cervical crypt involvement by intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1980; 55(5):546-550.
(20) Boonstra H, Koudstaal J, Oosterhuis JW, Wymenga HA, Aalders JG, Janssens J. Analysis of cryolesions in the uterine cervix: application techniques, extension, and failures. Obstet Gynecol 1990; 75(2):232-239.
Tabla 1: Profundidad y extensión de necrosis producida por crioterapia
Primera congelación: 3 minutos
Descanso: 5 minutos
Segunda congelación: 3 minutos |
Primera congelación: 5 minutos
Descanso: 5 minutos
Segunda congelación: 5 minutes |
CASO PROFUNDIDAD
(mm) |
CASO PROFUNDIDAD
(mm) |
1
2
3
4
5
6
7
|
3.8
2.5
2.8
2.8
2.1
2.4
2.8
|
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
|
3.5
3.1
2.9
2.2
2.6
3.9
2.9
2.7
3.1
2.8
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Profundidad de Necrosis Requerida
Figura 1: Profundidad de necrosis en el cuello uterino de mujeres tratadas con crioterapia CO2
Profundidad de necrosis en milímetros observada en los dos brazos. El brazo 3’-5’-3’ se muestra en azul y el brazo 5’5’5’ en verde. La profundidad de necrosis requerida para eliminar lesiones de NIC 3 esta marcada en rojo. Ninguno de los casos alcanzo la profundidad de necrosis requerida utilizando la crioterapia CO2.
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