Panagrel ®

Comprimidos

Antitrombótico, inhibidor
de la agregación plaquetaria

(Clopidogrel)

COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO contiene: Clopidogrel 75 mg (equivalente a 97,875 mg de bisulfato de clopidogrel); Excipientes, c.s.p.

INDICACIONES: Clopidogrel está indicado en la profilaxis del infarto al miocardio, de los ataques de apoplejía, tromboembolismo o muerte vascular.

Está indicado para reducir el riesgo de eventos arteroescleróticos (infarto al miocardio, ataque de apoplejía y muerte vascular) en pacientes con arteroesclerosis documentada por infarto del miocardio recientes o ataques apopléjicos, o muerte arterial periférica establecida.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria; en el estado estable, dosis de 75 mg por día, inhiben la agregación plaquetaria de 40 a 60% entre los 3 a 7 días.

Clopidogrel inhibe la unión de adenosina difosfato (ADP) con su receptor plaquetario y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Clopidogrel afecta irreversiblemente el receptor ADP, por lo que las plaquetas son afectadas por el resto de su periodo de vida. Un metabolito activo, aún no aislado, es el responsable de la actividad del fármaco.

El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado. El clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.

FARMACOCINETICA: Clopidogrel se absorbe rápidamente, al menos en 50%. La biodisponibilidad no se ha encontrado afectada por la presencia de alimentos. Clopidogrel y sus metabolitos circulantes presentan alta unión a las proteínas (98% y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 µg/ml. La biotransformación del clopidogrel es a nivel hepático, por hidrólisis del principal metabolito circulante, a un derivado de ácido carboxílico, lo que ocurre en aproximadamente el 85% de los compuestos-droga relacionados que circulan. Un ácido glucorónico derivado del ácido carboxílico se encontró en el plasma y en la orina. Ni el compuesto madre ni el derivado del ácido carboxílico tienen efecto de inhibición de la agregación plaquetaria.

La vida media de eliminación del derivado de ácido carboxílico fue de 8 horas, después de una sola y múltiples dosis. La unión covalente de plaquetas y de clopidogrel radiomarcado fue de 2% con una vida media de 11 días. El inicio de la acción después de una sola dosis oral es de 2 horas y, después de dosis repetidas de 75 mg es en el primer día. El tiempo de concentración máxima en plasma: aproximadamente una hora para el derivado del ácido carboxílico; y la concentración máxima en plasma: 3 mg/l (del derivado del ácido carboxílico) después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel.

La farmacocinética del principal metabolito circulante es lineal (incrementándose en proporción a la dosis) en un rango de dosis de 50 a 150 mg.

El estado de equilibrio de la agregación plaquetaria con repetidas dosis de 75 mg por día, usualmente se presenta entre el día 3 y el día 7. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado retornan a niveles basales en aproximadamente 5 días después de que el tratamiento se suspendió.

La eliminación renal es aproximadamente de 50%, 5 días después de la administración de clopidogrel radiomarcado. La eliminación fecal es de aproximadamente 46%, después de la administración de clopidogrel radiomarcado.

No se encontraron diferencias significativas en la farmacocinética y farmacodinámica del clopidogrel entre la administración a hombres y mujeres. Las diferencias farmacocinéticas en el tratamiento entre diferentes razas no se han estudiado.

PRECAUCIONES

Tumorigenicidad: Estudios en ratones y ratas por 78 y 104 semanas, respectivamente, a dosis de más de 77 mg por kg de peso corporal (mg/kg) por día (produciendo exposición en plasma 25 veces más que en la de humanos con la dosis diaria recomendada de 75 mg) no mostraron evidencia de tumorigenicidad.

Mutagenicidad: No se encontró evidencia de genotoxicidad en 4 estudios in vitro y en un estudio in vivo.

Embarazo/Reproducción:

• Fertilidad: Estudios en ratas y conejos con dosis de más de 500 y 300 mg/kg por día (65 y 78 veces la dosis diaria recomendada para humanos en mg por metro cuadrado de área superficial corporal (mg/m2) respectivamente, no demostraron deterioro en la fertilidad.

Estudios en ratas machos y hembras con dosis oral de más de 400 mg/kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos en una base de mg/m2) no demostraron deterioro en la fertilidad.

• Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en seres humanos.

Estudios en ratas y conejos con dosis de más de 500 y 300 mg/kg por día (65 y 78 veces la dosis recomendada en humanos en una base de mg/m2) respectivamente, no mostraron evidencia de fetotoxicidad. Es recomendable considerar el riesgo/beneficio antes de usar clopidogrel en pacientes gestantes.

Categoría FDA del riesgo en el embarazo: Categoría B.

Lactancia

No es conocido si clopidogrel es excretado a través de la leche materna. Clopidogrel y/o sus metabolitos se distribuyen en la leche de ratas lactantes. Es recomendable considerar el riesgo/beneficio al tomar decisiones sobre usar el clopidogrel en mujeres lactantes o suspender la lactancia en mujeres que están tomando clopidogrel.

Pediatría

No se han desarrollado estudios apropiados en población infantil para establecer la relación entre la edad y el efecto de clopidogrel. La eficacia y seguridad no se han establecido.

Geriatría

Se han encontrado concentraciones plasmáticas del principal metabolito circulante perceptiblemente más altas en individuos mayores (= de 75 años) que en voluntarios sanos y jóvenes, pero éstas altas concentraciones no fueron encontradas asociadas con diferencias en agregación plaquetaria y tiempo de sangrado. No se recomienda ningún ajuste en la dosificación para pacientes mayores.

Dental

Debido al riesgo de pérdida creciente quirúrgica de sangre, se recomienda que el clopidogrel sea descontinuado 7 días antes de la cirugía dental, si no se desea un efecto antiplaquetario.

Cirugía

Debido al riesgo quirúrgico de pérdida creciente de sangre, se recomienda que el clopidogrel sea descontinuado 7 días antes de la cirugía, si no se desea un efecto antiplaquetario.

INTERACCIONES DE LA DROGA Y/O PROBLEMAS RELACIONADOS

El estudio de las interacciones de la droga proporcionó los siguientes resultados: Ácido acetilsalicílico o drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs). El uso concurrente de clopidogrel con estas drogas puede incrementar el riesgo de sangrado gastrointestinal.

El ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición mediada por el clopidogrel en la agregación plaquetaria inducida por ADP.

Fluvastatina o drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs), fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, torsemida o warfarina: debido a que altas concentraciones in vitro de clopidogrel inhibe la actividad enzimática de citocromo P450, existe posibilidad que interfiera en el metabolismo de éstos medicamentos por lo que se recomienda cautela.

Heparina o warfarina: No se ha establecido la seguridad del uso concurrente de clopidogrel con estas sustancias, por lo que se recomienda cautela.

CONSIDERACIONES MÉDICAS/CONTRAINDICACIONES: Las consideraciones médicas y contraindicaciones han sido seleccionadas en base a su significación clínica potencial:

Excepto bajo circunstancias especiales, ésta medicación no debe ser usada cuando los siguientes problemas médicos existan:

• Sangrado activo, tales como: Hemorragia intracraneal, úlcera péptica (con riesgo de sangrado severo).

El riesgo/beneficio deberá ser evaluado cuando existan los siguientes problemas médicos: Cualquier condición en la cual exista un riesgo significativo de sangrado tal como ulceración gastroduodenal, cirugía, trauma, debilitamiento de la función hepática, sensibilidad al clopidogrel.

EFECTOS ADVERSOS: Los siguientes efectos adversos han sido seleccionados en base a su significación clínica potencial:

Estas indicaciones necesitan atención médica:

• Incidencia más frecuente (=5%):

Dolor de pecho: 8,3% de incidencia; dolor generalizado, trombocitopenia púrpura: 5,3% (manchas rojas o púrpuras en la piel variando el tamaño del área del hematoma), infección de la vías respiratorias altas (tos, estornudos, dolor de garganta) 8,7% de incidencia.

• Incidencias menos frecuentes (1 a <5%): Fibrilación auricular, o palpitaciones (latidos irregulares); bronquitis (tos, halitosis) 3,7%; disnea 4,5%; edema (hinchazón de pies o extremidades bajas) 4,1%; epistaxis (sangrado nasal) 2,9%; hemorragia gastrointestinal (vómitos con sangre o con materia similar a granos de café) 2%; gota (dolor articular); hipertensión 4,3%; síncope (desmayos); infección del tracto urinario (micción frecuente, dolor o dificultad al miccionar).

Nota: La incidencia de hemorragia gastrointestinal es incrementada en pacientes que reciben ácido acetilsalicílico. Aproximadamente 0,7% de los pacientes que reciben clopidogrel, experimentaron hemorragia gastrointestinal severa hasta requerir hospitalización.

• Incidencia rara (<1%): Hemorragia intracraneal (dolor de cabeza súbito, debilidad repentina) 0,4%; neutropenia, incluyendo agranulocitosis (fiebre, escalofrío, apertura de infecciones de la garganta, otros signos de infección; úlcera, manchas blancas en la boca), úlcera péptica, gástrica o duodenal (dolor severo de estómago) 0,7%; reacciones severas de la piel 0,7%; trombocitopenia usualmente asintomática.

Estas indicaciones necesitan atención médica únicamente si continúan o son molestas:

• Incidencia más frecuente (=5%): Dolor estomacal o abdominal 5,6%; artralgia 6,3%; dolor de espalda 5,8%; vértigo 6,2%; dispepsia 5,2%; síntomas como gripe (dolor muscular, fiebre) 7,5%; dolor de cabeza 7,6%.

• Incidencia menos frecuente (<5%): Ansiedad, astenia (debilidad), constipación, tos 3,1%; diarrea 4,5%; fatiga (cansancio inusual) 3,3%; hipoestesia o parestesia; insomnio; picazón 3,3%; calambres de piernas, depresión mental 3,6 %; náuseas 3,4%; rinitis 4,2%; sarpullido superficial 4,2%; vómitos.

SOBREDOSIS: No fueron reportados efectos adversos después de la administración de más de 40 comprimidos de 75 mg de clopidogrel; el tiempo de sangrado después de la administración de 6 comprimidos de 75 mg fue prolongado en la misma cantidad como con la dosis terapéutica de una tableta de 75 mg.

La dosis individual letal en ratones y ratas fue 1500 o 2000 mg por kg de peso corporal y en mandriles fue 3000 mg/kg. Los síntomas de toxicidad incluyeron vómitos (en mandriles), postración, dificultad para respirar y hemorragia gastrointestinal en todas las especies.

TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS: Una transfusión de plaquetas puede ser útil para invertir los efectos farmacológicos del clopidogrel.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis usual en adultos:

Antitrombótico: Oral 75 mg (base) una vez al día.

Dosis usual pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia.

Dosis usual geriátrica: Similar a la dosis usual en adultos.

CONSERVACIÓN: Preservar entre 15 y 30 ºC, de preferencia a 25 ºC.

Fabricado por:

Panalab S.A. Argentina.

LABORATORIOS ROEMMERS S.A.

Jr. Faustino Sánchez Carrión 425,
Magdalena del Mar, Telf.: 462-1616
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