Lipitor ®
Tabletas recubiertas
(Atorvastatina)
FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingrediente activo: Atorvastatina.
Las TABLETAS RECUBIERTAS para administración oral contienen atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg y 40 mg de atorvastatina* y excipientes c.s.p.
* Cristalina Tipo I
FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas de 10 mg, 20 mg y 40 mg.
CATEGORÍA: Antihiperlipidémico. Inhibidor HMG-CoA reductasa.
INDICACIONES: La atorvastatina está indicada como un adjunto de la dieta, para el tratamiento de pacientes con el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos elevados y para incrementar el HDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no-familiar heterocigota), hiperlipidemia combinada (mixta) (Tipos IIa y IIb de Fredrickson), niveles elevados de triglicéridos séricos (Tipo IV de Fredrickson) y de pacientes con disbetalipoproteinemia (Tipo III de Fredrickson), que no responden adecuadamente a la dieta.
La atorvastatina también está indicada para la reducción del colesterol total y LDL-colesterol, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, cuando la respuesta a la dieta y otras intervenciones no-farmacológicas sean inadecuadas.
Prevención de complicaciones cardiovasculares: En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente y con o sin dislipidemia, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad, hábito de fumar, hipertensión, HDL-C bajo o una historia familiar de enfermedad cardiaca coronaria temprana, la atorvastatina está indicada para:
• Disminuir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria fatal e infarto del miocardio no-fatal.
• Disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular.
• Disminuir el riesgo de procedimientos de revascularización y de angina de pecho.
En pacientes con diabetes tipo 2, y sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, albuminuria, hábito de fumar, o hipertensión, la atorvastatina está indicada para:
• Disminuir el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria fatal e infarto del miocardio no-fatal.
• Disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular.
Pacientes pediátricos (10-17 años de edad): La atorvastatina está indicada como un adjunto de la dieta, para la reducción de los niveles del C-total, LDL-C y apo B, en muchachos y muchachas posmenárquicas, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigoto, si después de probar un tratamiento con dieta, están presentes los siguientes hallazgos:
• LDL-C sigue siendo =190 mg/dL o
• LDL-C sigue siendo =160 mg/dL y:
• Existe una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o
• Están presentes dos o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en el paciente pediátrico.
POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
Información de dosificación general: Antes de empezar la terapia de atorvastatina, deben ser excluidas causas secundarias para hipercolesterolemia, tales como diabetes mellitus pobremente controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, desproteinemias enfermedad hepática obstructiva, otra terapia de medicación, y alcoholismo y se debe realizar un perfil lipídico para medir el colesterol total (total-C), colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C), colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL-C), y triglicéridos (TG). Atorvastatina puede ser usada con resina que se une al ácido biliar para efectos antihiperlipidémicos aditivos.
Dieta/Nutrición: Antes del tratamiento con atorvastatina, se debe intentar control de hipercolesterolemia con dieta, ejercicios, reducción de peso en pacientes obesos, y tratamiento de problemas médicos subyacentes. El paciente debe ser puesto en una dieta estándar de disminución de colesterol antes de recibir atorvastatina y debe continuar en esta dieta durante el tratamiento con atorvastatina.
Atorvastatina puede ser tomada con o sin alimentos.
Jugo de toronja y productos de toronja en grandes dosis no deben ser tomados antes o después de la administración de atorvastatina o la dosis de atorvastatina debe ser reducida consecuentemente para evitar aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de la droga y el área bajo la curva de la concentración plasmática de atorvastatina-tiempo (AUC).
Pacientes adolescentes mujeres deben ser aconsejadas sobre los métodos anticonceptivos apropiados mientras estén en terapia con atorvastatina.
Dosis usual adulto: Oral, 10 mg una vez al día.
Hipercolesterolemia heterocigoto familiar y no familiar y dislipidemia mezclada (Fredrickson Tipos IIa y IIb).: Oral, inicialmente 10 mg una vez al día. El rango de dosis es 10 a 80 mg una vez al día, para ser administrado en cualquier momento del día, con o sin alimento. Después del inicio o la titulación de atorvastatina, las concentraciones de lípidos deben ser medidas dentro de las 2 a 4 semanas y la dosis ajustada convenientemente.
Nota: No es necesario el ajuste de dosificación en pacientes con disfunción renal.
Nota: El objetivo de la terapia es disminuir el LDL-C. El Programa de Educación Nacional de Colesterol (NCEP) recomienda que concentraciones de LDL-C sean usadas para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solamente si concentraciones de LDL-C no están disponibles se debe usar C- total para monitorear la terapia.
Hipercolesterolemia homocigoto familiar: Oral, 10 a 80 mg al día.
Nota: Atorvastatina debe ser usada en estos pacientes como un adjunto a otros tratamientos hipolipemiantes, tal como aféresis de LDL, o si tales tratamientos no están disponibles.
Límite de prescripción usual para adultos: 80 mg al día.
Dosis usual pediátrica
• Hipercolesterolemia heterocigoto familiar: Oral, 10 mg por día en niños y niñas posmenarquia de 10 a 17 años de edad. Se deben realizar ajustes a intervalos de 4 semanas o más.
Nota: Atorvastatina no ha sido estudiada en pacientes prepuberales o en pacientes menores de 10 años de edad.
Nota: El objetivo de la terapia es disminuir el LDL-C. El Programa de Educación Nacional de Colesterol (NCEP) recomienda que concentraciones de LDL-C sean usadas para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento.
No es necesario el ajuste de dosificación en pacientes con disfunción renal.
Límite de prescripción usual pediátrica: Dosis mayores que 20 mg por día no han sido estudiadas en esta población de pacientes. La respuesta clínica a atorvastatina es vista dentro de las dos semanas, y la respuesta máxima se alcanza generalmente dentro de las 4 semanas y es mantenida durante la terapia de largo plazo.
PRECAUCIONES A CONSIDERAR
Carcinogenicidad: En un estudio de 2 años en ratones, dosis de 100, 200 o 400 mg por kg (mg/kg) de peso corporal por día dio como resultado un marcado incremento en adenomas hepáticas en ratones machos que recibieron altas dosis y carcinomas hepáticos en ratones hembras que recibieron altas dosis. Estos eventos ocurridos en los valores del área bajo la curva tiempo-concentración plasmática (AUC[0-24]) de aproximadamente seis veces la exposición promedio de la droga en el plasma humano después de una dosis oral de 80 mg. En un estudio de 2 años en ratas, dosis de 10, 30 y 100 mg/kg por día dio como resultado tumores raros del músculo. Rabdomiosarcoma ocurrió en una rata hembra que recibió alta dosis y fibrosarcoma ocurrió en otra rata hembra que recibió alta dosis. La dosis alta representa un valor de AUC[0-24]) de aproximadamente 16 veces la exposición promedio de la droga en el plasma humano después de una dosis oral de 80 mg.
Mutagenicidad: Ninguna evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad fue encontrada en ensayos in vitro, con y sin activación metabólica, incluyendo el ensayo de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, el ensayo de mutación reversa en HGPRT en células de pulmón de hámster chino, el ensayo de aberración cromosomal en células de pulmón de hámster chino, o en el ensayo de micronúcleos en ratones in vivo.
Embarazo/Reproducción
• Fertilidad: Ningún cambio en la fertilidad fue observado en estudios en ratas con dosis recibidas hasta de 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) de atorvastatina. En 2 de 10 ratas recibiendo 100 mg/kg por día por 3 meses (16 veces la exposición humana a la dosis de 80 mg), se observó aplasia y aspermia en el epidídimos. Los pesos de los testículos fueron significativamente disminuidos con dosis de 30 y 100 mg/kg y el peso epididimal fue inferior a 100 mg/kg. Dosis de 100 mg/kg por día dadas a ratas machos por 11 semanas antes del apareamiento resultó en disminuciones de la motilidad del esperma y de la concentración de cabezas espermáticas e incrementos en el número de esperma anormal. Ningún efecto adverso fue observado en parámetros de semen o en hispatologia del órgano reproductivo en perros recibiendo dosis de 10, 40 o 120 mg/kg por 2 años.
• Embarazo: La terapia con atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas debido a que esta disminuye la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias activas biológicamente, tales como esteroides y membranas celulares, que son derivados del colesterol y son esenciales para el desarrollo fetal.
Han habido raros reportes de anomalías congénitas siguiente a la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa HMG-CoA. Deformidades al hueso congénitas severas, fístula traqueo-esofageal y atresia anal (Asociación VATER) fueron reportadas, en el nacimiento de un bebe de una mujer quien tomo lovastatina inhibidor de la reductasa HMG-CoA con sulfato de dextroanfetamina durante el primer trimestre de embarazo. Atorvastatina no debe ser administrada a mujeres en edad fértil cuando ellas están altamente probables para concebir. Si una mujer se embaraza durante la terapia con atorvastatina, el medicamento debe ser discontinuado y el paciente informado de un daño potencial al feto.
En ratas, atorvastatina cruza la placenta y alcanza una concentración en el tejido hepático fetal igual a la del plasma materno. Ninguna evidencia de teratogenicidad fue encontrada en ratas recibiendo dosis hasta de 300 mg/kg por día o en conejos recibiendo dosis hasta de 100 mg/kg por día. Estas dosis representan 30 y 20 veces, respectivamente, la exposición humana basada en el área de la superficie corporal (mg/m2).
Estudios en ratas recibiendo 20, 100 o 225 mg/kg por día, desde el día de gestación 7 a través del día 21 de lactancia (destete), han mostrado disminución de la supervivencia del cachorro al nacimiento, neonato, destete, y madurez en los cachorros de madres recibiendo dosis de 225 mg/kg por día. En los días 4 y 21, el peso corporal fue disminuido en cachorros de madres recibiendo dosis de 100 mg/kg por día; el peso corporal fue disminuido al nacimiento y en los días 4, 21 y 91 en cahorros de madres recibiendo 225 mg/kg por día. El desarrollo del cachorro fue retrasado, como se determinó por la actuación de la rueda giratoria (madres recibieron 100 mg/kg por día) y sobresalto acústico (madres recibieron 225 mg/kg por día). El desarrollo fue también retrasado en la separación del pináculo y abertura del ojo (madres recibieron 225 mg/kg por día). Estas dosis representan 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) la exposición humana a 80 mg por día.
Categoría de embarazo FDA X.
Lactancia: Mientras no se conoce si atorvastatina es distribuida en la leche materna, atorvastatina está contraindicada en mujeres quienes están dando de lactar debido a que la inhibición de la síntesis de colesterol puede causar serios efectos adversos en el infante lactante. Atorvastatina es distribuida en la leche de ratas lactantes. Concentraciones de atorvastatina en el hígado y plasma en los cachorros de ratas lactantes han alcanzado 50% y 40%, respectivamente, de esta en la leche de la madre.
Pediatría: Seguridad y efectividad en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigoto han sido evaluadas con una seguridad, tolerabilidad y perfil de eventos adversos similar al del placebo. No hubo efecto detectable en el crecimiento o maduración sexual en niños o en longitud de ciclo menstrual en niñas. En un estudio no controlado, ocho pacientes pediátricos (ninguno más joven que 9 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigoto (FH) fueron tratados con atorvastatina a dosis de hasta 80 mg por día por 1 año. Ninguna anormalidad clínica o bioquímica fueron reportadas en estos pacientes. Estudios apropiados (ensayos clínicos controlados) no han sido realizados en la relación del efecto de la atorvastatina con respecto a la edad en pacientes prepúberes o pacientes más jóvenes que 10 años de edad. La seguridad y eficacia de dosis por arriba de 20 mg no han sido estudiadas en niños. Y, la eficacia a largo plazo de la terapia de atorvastatina en la niñez para reducir la morbilidad y mortalidad en la adultez no ha sido establecida.
Geriatría: El uso de atorvastatina en pacientes de 65 años de edad y más no ha demostrado problemas geriátricos específicos que podrían limitar la utilidad de atorvastatina en el anciano. Seguridad y eficacia de atorvastatina en 221 pacientes =70 años de edad recibiendo dosis de hasta 80 mg por día fueron similares a aquellas en pacientes jóvenes. Sin embargo, en sujetos saludables =65 años de edad, concentraciones plasmáticas de atorvastatina (Cmáx.) son mas altas y el AUC es mayor por aproximadamente 40% y 30%, respectivamente, comparado con aquellas en adultos jóvenes. La reducción de lipoproteínas de baja densidad de colesterol (LDL-C) es comparable a aquellas en pacientes jóvenes recibiendo dosis iguales de atorvastatina.
Farmacogenética: Clínicamente no hay diferencia significativa entre hombres y mujeres en la reducción de LDL-C con atorvastatina; sin embargo, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en las mujeres son aproximadamente 20% más altas para la Cmáx. y 10% más bajas para AUC, comparadas con aquellas en los hombres.
Quirúrgicas: La terapia con atorvastatina debería ser temporalmente interrumpida o discontinuada en cualquier paciente que tenga un factor de riesgo, tales como cirugía mayor, predisposición al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis.
INTERACCIONES CON DROGAS Y/O PROBLEMAS RELACIONADOS: Las siguientes interacciones con drogas y/o problemas relacionados han sido seleccionados basadas en su importancia clínica potencial (posible mecanismo entre paréntesis donde sea apropiado) – no necesariamente incluido (» importancia clínica mayor):
Nota: Las combinaciones que contienen cualquiera de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, también pueden interactuar con esta medicación.
» Alcohol, uso importante de (el uso de atorvastatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones sin explicación de la transaminasa).
• Antiácidos, que contienen hidróxido de magnesio y aluminio (las concentraciones plasmáticas disminuyen en aproximadamente 35% cuando se administra atorvastatina concurrentemente con un antiácido que contenga hidróxido de magnesio y aluminio; sin embargo, la reducción del LDL-C no fue alterada).
• Inhibidores de la 3A4-citocromo P450: La atorvastatina es metabolizada por la 3A4-citocromo P450. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores de la 3A4-citocromo P450 puede resultar en aumentos de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. La magnitud de los efectos de interacción y potenciación, dependerá de la variabilidad del efecto sobre la 3A4-citocromo P450.
• Inhibidores de transportadores: La atorvastatina y sus metabolitos son substratos del transportador OATP1B1. Los inhibores del OATP1B1 (p.ej., ciclosporina) pueden incrementar la biodisponibilidad de la atorvastatina. La administración concomitante de 10 mg de atorvastatina y 5,2 mg/kg/día de ciclosporina resultó en un incremento del 7,7 de la curva de exposición de la atorvastatina (ver Posolgía y método de administración y Uso en combinación con otros medicamentos).
» Antimicóticos azol.
» Ciclosporina.
» Eritromicina.
» Derivados del ácido fíbrico.
» Niacina (ácido nicotínico) (riesgo incrementado de miopatía con administración concurrente de atorvastatina y estas drogas; los beneficios y riesgos potenciales deberían ser pesados y los pacientes monitoreados estrechamente para signos de miopatía).
• Eritromicina/Claritromicina: La coadministración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidores conocidos de la 3A4-citocromo P-450, se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.
Nota: Para eritromicina: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentaron aproximadamente 40% con la coadministración de atorvastatina y eritromicina, un conocido inhibidor de citocromo P450 3A4.
Cimetidina o ketoconazol o espironolactona (debería tenerse precaución si es administrada atorvastatina concomitantemente con estas drogas que pueden disminuir los niveles a la actividad de hormonas esteroides endógenas).
• Clorhidrato de diltiazem: La coadministración de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg), se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.
• Colestipol (el uso concurrente puede disminuir las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en aproximadamente 25%; sin embargo, la reducción de LDL-C puede ser mayor con terapia de combinación que con estas medicaciones administradas solas).
» Digoxina (la administración concurrente puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estable aproximadamente en 25%; los pacientes que toman digoxina y atorvastatina deberían ser seguidos estrechamente para evidencia de toxicidad de digoxina).
• Inhibidores de proteasa: La administración conjunta de atorvastatina e inhibidores de proteasa, conocidos inhibidores de la 3A4-citocromo P-450, se asoció con concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentadas.
El jugo de toronja en grandes cantidades (el uso concurrente con grandes cantidades de jugo de toronja ha sido reportado de incrementar significativamente las concentraciones séricas y el área bajo la curva (AUC) concentración plasmática – tiempo. En un estudio con 12 sujetos, la administración de 200 mL de jugo de pomelo doblemente concentrado tres veces al día se tradujo en una disminución de la Cmáx. de alrededor de 24% de los compuestos activos de atorvastatina. El tiempo a Cmáx. (tmáx.) fue aumentado de 1 a 4 horas. El jugo de toronja u otros productos de la toronja no deberían ser tomados en grandes dosis antes de la administración de atorvastatina).
• Anticonceptivos orales (la coadministración aumentó los valores AUC para noretindrona y etinilestradiol en aproximadamente 30% y 20%; estos aumentos deberían ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que está tomando atorvastatina).
Alteraciones de los valores de laboratorio
Los siguientes han sido seleccionados sobre la base de su potencial importancia clínica (posible efecto entre paréntesis donde sea apropiado) – no necesariamente inclusivo (» = importancia clínica mayor):
• Con fisiología / valores de ensayos de laboratorio
– Creatina fosfoquinasa (CPK), sérica (aumentos de CPK mayores que 10 veces el límite superior de [ULN] normal, acompañados por dolores musculares o debilidad, están asociados con miopatía, tal como rabdomiólisis; la atorvastatina debería ser discontinuada si se producen marcadas elevaciones de la creatina fosfoquinasa).
– Transaminasas, séricas (elevaciones en los valores de las enzimas hepáticas generalmente ocurren dentro de los primeros 3 meses de tratamiento; aumentos persistentes [> tres veces ULN, que ocurren en dos o más ocasiones] en los valores de transaminasa ocurrieron en 0,7% de los pacientes en ensayos clínicos; elevaciones en los valores de transaminasa no están usualmente asociados con signos clínicos o síntomas, aunque un paciente desarrolló ictericia en los ensayos clínicos; si elevaciones en aspartato aminotransferasa [AST(SGOT)] o alanina aminotransferasa [ALT (SGPT)] son mayores que tres veces el ULN y persisten, la dosis de atorvastatina debería ser reducida o discontinuada; los pacientes deberían ser monitoreados hasta que los valores anormales se resuelvan).
CONSIDERACIONES MÉDICAS/CONTRAINDICACIONES: Las consideraciones médicas/contraindicaciones incluidas han sido seleccionadas sobre la base de su potencial importancia clínica (razones dadas entre paréntesis donde sea apropiado) – no necesariamente inclusivo (» importancia clínica mayor).
Excepto bajo circunstancias especiales, esta medicación no debería ser empleada cuando existen los siguientes problemas médicos:
» Enfermedad hepática, activa, incluyendo
» Enfermedad hepática alcohólica, crónica o
» Enfermedad Índice Child-Pugh grado A o
» Enfermedad Índice Child-Pugh grado B o
» Elevaciones de los valores de transaminasa, sin explicación, persistentes (la presencia de la enfermedad hepática puede aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Las concentraciones plasmáticas están significativamente aumentadas en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica. En pacientes con enfermedad Índice Child-Pugh grado A, Cmáx. y AUC son cada una 4 veces mayores. En pacientes con enfermedad Índice Child-Pugh grado B, Cmáx. y AUC son aproximadamente 16 y 11 veces mayores, respectivamente).
» Hipersensibilidad a la atorvastatina
O en quienes estén:
Embarazadas, amamantando o sean fértiles y no estén utilizando medidas anticonceptivas adecuadas. La atorvastatina solo se le debe administrar a mujeres en edad fértil, si es altamente improbable que conciban y han sido informadas de los peligros potenciales para el feto.
Debe ser considerado el riesgo beneficio cuando existen los siguientes problemas médicos:
» Severos trastornos endocrinos o metabólicos, de electrólitos, o
» Hipotensión o
» Infección, aguda severa o
» Miopatía
» Ataques, no controlados o
» Cirugía, mayor o
» Trauma (estas condiciones pueden predisponer al paciente para el desarrollo de insuficiencia renal, secundaria a rabdomiólisis; la atorvastatina debería ser discontinuada o temporalmente suspendida).
Monitoreo del paciente
Los siguientes pueden ser especialmente importantes en el monitoreo del paciente (otros ensayos pueden ser justificados en algunos pacientes, dependiendo de su condición: » = importancia clínica mayor):
• Creatina fosfoquinasa (CPK), sérica (determinaciones periódicas recomendadas en pacientes que desarrollan dolor muscular, sensibilidad, o debilidad durante la terapia o si concurrentemente están recibiendo antimicóticos azol, eritromicina, gemfibrozilo, drogas inmunosupresoras tales como ciclosporina, o niacina).
» Determinaciones de la función hepática (recomendadas previo al inicio del tratamiento y a 12 semanas del tratamiento o en un aumento de la dosis, y periódicamente, como por ejemplo después de cada 6 meses).
» Concentraciones de lípidos, séricas, fundamentalmente:
– Colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y, si no está disponible
– Colesterol total (C- total) (determinaciones recomendadas dentro de 2 a 4 semanas después del inicio o en un ajuste de dosis de atorvastatina).
EFECTOS COLATERALES/ADVERSOS
Los siguientes efectos colaterales/adversos han sido seleccionados sobre la base de su potencial importancia clínica (posibles signos y síntomas entre paréntesis donde sea apropiado) – no necesariamente inclusivo:
• Reacción alérgica (tos; dificultad al tragar; mareo; rápido latido del corazón; urticaria; picazón, hinchazón o tumefacción de los párpados o alrededor de los ojos, cara, labios o lengua; falta de respiración; presión en el pecho; cansancio inusual o debilidad; respirar con dificultad (resollar).
• Anormalidades de la función hepática (persistente elevación de los ensayos de la función hepática).
• Trastornos musculares, tales como calambres en las piernas: Mialgia, no complicada (dolor muscular), miopatía y/o rabdomiólisis (fiebre; calambres musculares, dolor, rigidez, o debilidad; cansancio inusual), y miositis (inflamación del músculo).
Nota: La degradación del músculo se produce en la rabdomiólisis, resultando en la liberación de mioglobina en la orina, la cual puede llevar a insuficiencia renal aguda. Miopatía y/o rabdomiólisis deberían ser tomadas en cuenta si los síntomas ocurren con aumentos de valores de creatinina fosfoquinasa (CPK) mayores que 10 veces el límite superior del normal. El riesgo de miopatía aumenta cuando los inhibidores de la HMG-CoA reductasa son administrados con antimicóticos azol, eritromicina, derivados del ácido fabrico, inmunosupresores tales como ciclosporina, o niacina. Los pacientes deberían ser monitoreados durante los primeros meses de la terapia y durante los aumentos de dosis de cualquiera de las drogas, y se debería reportar inmediatamente cualquier síntoma de dolor muscular, sensibilidad, o debilidad, especialmente si está acompañado de fiebre o malestar.
Incidencia no determinada
• Observada durante la práctica clínica: no se puede hacer los estimados de frecuencia
– Anafilaxis (tos; dificultad al tragar; mareo; rápido latido del corazón; urticaria; picazón; hinchazón o tumefacción de los párpados o alrededor de los ojos, cara, labios o lengua; falta de aire; erupción de la piel; presión en el pecho; cansancio inusual o debilidad; respirar con dificultad (resollar).
– Edema angioneurótico (grande, tumefacción como urticaria en la cara, párpados, labios, lengua, garganta, manos, piernas, pies, órganos sexuales).
– Erupciones bullosas (ampollas en la piel), eritema multiforme (ampollas, exfoliación, pérdida de piel; escalofríos; tos; diarrea; fiebre; picazón; dolor muscular o de las articulaciones; ojos irritados rojos; dolor de garganta; úlceras, o manchas blancas en la boca o en los labios; cansancio inusual o debilidad).
– Rabdomiólisis (orina de color oscuro; fiebre; calambres musculares o espasmos; dolor muscular o rigidez; cansancio inusual o debilidad).
– Síndrome de Stevens-Johnson (ampollas, exfoliación, pérdida de piel; escalofríos; tos; diarrea; picazón; dolor muscular o de las articulaciones; ojos irritados rojos; lesiones de la piel rojas, a menudo con una llaga central púrpura; llagas en la garganta, úlceras, o manchas blancas en la boca o en los labios; cansancio inusual o debilidad).
– Necrólisis epidérmica tóxica (enrojecimiento, sensibilidad, picazón, quemazón, o exfoliación de la piel u ojos irritados rojos; dolor de garganta, fiebre y escalofríos).
Aquellas que indican necesidad de atención médica solo si continúan o son fastidiosas
• Incidencia más frecuente
– Cefalea.
– Infección (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor lateral o bajo de la espalda; micción dolorosa o con dificultad).
– Sinusitis (dolor o sensibilidad alrededor de los ojos y pómulos; fiebre, nariz tapada o escurrimiento nasal; cefalea; tos: falta de aire o respiración dificultosa; presión del pecho o respirar con dificultad (resollar)).
• Incidencia menos frecuente
– Dolor abdominal.
– Lesión accidental.
– Astenia (falta o pérdida de fuerza).
– Dolor de espalda.
– Constipación.
– Diarrea.
– Dispepsia (ardor de estómago; indigestión; malestar estomacal).
– Flatulencia (eructar; gas excesivo).
– Síndrome de gripe (escalofríos; tos; diarrea; fiebre; sensación general de malestar o enfermedad; cefalea; dolor de las articulaciones; pérdida de apetito; dolores musculares y dolores; náuseas; escurrimiento nasal; temblores; garganta adolorida; dificultad para dormir; cansancio inusual o debilidad; vómitos).
– Erupción de la piel.
Incidencia no determinada
• Observada durante la práctica clínica, no se puede hacer los estimados de frecuencia
– Sueños anormales.
– Acné.
– Albuminuria (orina turbia).
– Alopecia (pérdida del cabello, adelgazamiento del cabello).
– Ambliopía (visión borrosa; cambio en la visión; visión dañada).
– Amnesia.
– Anemia (piel pálida; respiración agitada con esfuerzo; sangrado inusual o hematomas; cansancio inusual o debilidad).
– Angina (de pecho) pectoris (dolor del brazo, espalda o mandíbula; dolor o malestar de pecho; opresión de pecho o pesadez; latido del corazón rápido o irregular; falta de aire; sudoración; náuseas).
– Anorexia.
– Aumento del apetito.
– Arritmia (mareo; desvanecimiento; latido del corazón rápido, lento o irregular).
– Artritis.
– Asma.
– Dolor biliar (dolor abdominal superior).
– Agrandamiento de la mama.
– Bronquitis (tos con producción de moco; respiración dificultosa; opresión en el pecho; respirar con dificultad (resollar)).
– Bursitis (dolor e inflamación de las articulaciones).
– Queilitis (labios agrietados, rojos o hinchados).
– Dolor toráxico.
– Colitis (calambres estomacales; sensibilidad; dolor; diarrea acuosa o con sangre; fiebre).
– Dermatitis de contacto (ampollas, ardor, encostramiento, sequedad, descamación o picazón de la piel; descamación; enrojecimiento severo, tumefacción dolorosa de la piel).
– Cistitis (orina turbia o con sangre; dificultad; quemazón o micción dolorosa; frecuente urgencia de miccionar).
– Sordera.
– Depresión.
– Mareo.
– Ojos secos.
– Boca seca.
– Piel seca.
– Disfagia (dificultad para tragar).
– Disnea (falta de aire; respiración difícil o pesada; presión en el pecho; resollar).
– Disuria (micción difícil o dolorosa; ardor al orinar)
– Equimosis (hematomas; manchas grandes, planas, azules o moradas en la piel).
– Eccema (erupción cutánea con costras, escamosa y con supuración).
– Edema, de la cara, generalizado, periférico (tumefacción).
– Labilidad emocional (llanto; despersonalización; disforia; euforia; depresión mental; paranoia; rapidez para reaccionar y reaccionar en forma exagerada emocionalmente; cambios rápidos de humor).
– Enteritis (diarrea; dolor de estómago o calambres).
– Epididimitis (escalofríos, fiebre, dolor en el abdomen, ingle, o escroto; dolor o ardor con la micción; tumefacción del escroto).
– Epistaxis (nariz sangrante).
– Eructos (eructar; sensación de hinchazón; exceso de aire o gas en el estómago).
– Esofagitis (dificultad para tragar: dolor o ardor en la garganta; dolor de el pecho; ardor en el estómago; vómitos; llagas, úlceras, o manchas blancas en los labios o en la lengua o dentro de la boca).
– Parálisis facial (incapaz de mover o sentir la cara).
– Fiebre.
– Mama fibroquística (bultos en las mamas; quistes sensibles o dolorosos en las mamas).
– Gastritis (sensación de ardor en el pecho o en el estómago; sensibilidad en el área del estómago; malestar estomacal; indigestión).
– Gastroenteritis (dolor abdominal o estomacal; diarrea; pérdida del apetito; náuseas; debilidad).
– Glaucoma (ceguera; visión borrosa; visión disminuida; dolor ocular; cefalea; náuseas o vómitos; lagrimeo).
– Glositis (enrojecimiento, tumefacción o dolor de la lengua).
– Gota (dolor del tobillo, rodilla o articulación del dedo gordo del pie; tumefacción o rigidez de las articulaciones; dolor lateral o bajo de la espalda).
– Hematuria (sangre en la orina).
– Hemorragia, rectal, de encías, vaginal, uterina, ojo (sangrado).
– Hiperglucemia (dolor abdominal; visión borrosa; boca seca; fatiga; piel sonrojada, seca; aliento de olor frutal; hambre aumentada; sed aumentada; micción aumentada; náusea; sudoración; dificultad para respirar; pérdida de peso inexplicable; vómitos).
– Hiperquinesia (aumento en movimientos corporales).
– Hipertensión.
– Hipertonía (tono muscular excesivo; tensión muscular o tirantez; rigidez muscular).
– Hipestesia (sensibilidad incrementada al dolor; sensibilidad incrementada al tocar; cosquilleo en manos y pies).
– Hipoglicemia (ansiedad; visión borrosa; escalofríos; sudor frío; coma; confusión; piel fría y pálida; depresión; mareos; latidos rápidos; dolor de cabeza; hambre aumentada; náusea; nerviosidad; pesadillas; convulsiones; tembladera; habla confusa y arrastrada; cansancio o debilidad inusual).
– Impotencia (pérdida de la habilidad sexual, deseo, impulso, o desempeño; interés disminuido en la relación sexual; incapacidad de tener o mantener una erección).
– Descoordinación.
– Insomnio.
– Cálculos renales (sangre en la orina; náusea y vómitos; dolor en la ingle o genitales; dolor punzante en la espalda justo debajo de las costillas).
– Calambres en las piernas.
– Disminución de la líbido (pérdida de la habilidad sexual, deseo, impulso, o desempeño; interés disminuido en la relación sexual; incapacidad de tener o mantener una erección).
– Linfadenopatía (glándulas linfáticas en cuello, axila o ingle hinchadas, adoloridas, o sensibles).
– Malestar general (sensación general de malestar o enfermedad; cansancio o debilidad inusual).
– Melena (heces sanguinolentas, negras o alquitranadas).
– Metrorragia (sangrado menstrual normal que ocurre más pronto, durando posiblemente más tiempo que el esperado).
– Migraña (cefalea, severa y pulsátil).
– Ulceración bucal miastenia (pérdida de fuerza o energía, dolor muscular o debilidad).
– Miositis (dolor muscular, cansancio o debilidad inusual).
– Náusea.
– Rígidez del cuello (rígidez muscular severa).
– Nefritis (orina turbia o sanguinolenta, dificultad en la respiración, pesadez, cefalea, cansancio o debilidad inusual, náusea o vómitos, sangre en la orina, aumento de peso inusual, hinchazón de cara, pies o piernas).
– Nocturia (despertar para orinar en las noches; urgencia incrementada para orinar durante la noche).
– Palpitación (latido o pulso irregular, rápido, fuerte o latidos del corazón excesivamente rápidos).
– Pancreatitis (distensión; escalofríos; constipación; orina oscurecida; latidos rápidos; fiebre; indigestión; pérdida de apetito; náusea; dolores en el estómago, costado o abdomen posiblemente irradiando a la espalda; vómitos; piel u ojos amarillos).
– Parosmia (olor aromático agradable, leve, transitorio).
– Parestesia (ardor, hormigueo, comezón, adormecimiento, pinchazos, sensación de “alfileres y agujas” o cosquilleo).
– Neuropatía periférica (ardor, adormecimiento, hormigueo, o sensaciones dolorosas; debilidad en brazos, manos, piernas o pies; inestabilidad o torpeza).
– Petequia (manchas pequeñas rojas o moradas en la piel).
– Flebitis (cambios de color azulado en el color de la piel; dolor; sensibilidad; hinchazón de pie o pierna).
– Foto sensibilidad (visión borrosa; cambio en el color de la visión; dificultad para ver en la noche; sensibilidad incrementada de los ojos a la luz solar).
– Hipotensión postural (escalofríos; sudor frío; confusión; mareos, desfallecimiento, o desorientación al levantarse de estar sentado o acostado).
– Prurito (comezón en la piel) desorden de refracción (visión borrosa).
– Rinitis (congestión nasal; rinorrea, estornudos).
– Sborrea (caspa; piel grasosa).
– Úlcera cutánea (llagas en la piel).
– Somnolencia (somnolencia o modorra inusual).
– Etomatitis (hinchazón o inflamación de la boca).
– Sudoración síncope (desmayo).
– Pérdida del gusto perversión del gusto contractura tendinosa (dificultad para mover partes del cuerpo).
– Tenesmo (urgencia frecuente de defecar; esfuerzo prolongado mientras pasan las heces).
– Tnosinovitis (dolor o rigidez de articulación o músculo).
– Trombocitopenia (heces negras alquitranadas; encías sangrantes; sangre en la orina o heces; manchas rojas diminutas en la piel; sangrado o hematoma inusual).
– Tinnitus (pitido o zumbido continuado u otros ruidos inexplicables; perdida de la audición).
– Tortícolis (movimientos incontrolados de torsión del cuello).
– Estomatitis ulcerativa (llagas en el interior de las mejillas o las encías, fiebre, sensación de enfermedad).
– Incontinencia urinaria (pérdida de control de la vejiga).
– Retención urinaria infección del tracto urinario (dolor en la vejiga; orina sanguinolenta o turbia; micción difícil, dolorosa o con ardor; urgencia frecuente de orinar; dolor en el costado o en la parte inferior de la espalda).
– Urgencia urinaria urticaria (ronchas o habones; picazón; enrojecimiento de la piel; sarpullido en la piel).
– Vasodilatación (sensación de calor; sonrojo o enrojecimiento de la piel, especialmente en la cara y cuello; cefalea; sensación de desmayo, mareo, o desorientación; sudoración).
– Vómitos, aumento de peso
Pacientes pediátricos (10-17 años de edad)
Los pacientes tratados con atorvastatina, han experimentado un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo; las experiencias adversas observadas en ambos grupos, independientemente de su evaluación causativa, eran infecciones.
En la experiencia poscomercialización, se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales con la atorvastatina:
• Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Trombocitopenia, equimosis, petequias, anemia, linfoadenopatía.
• Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxis).
• Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento de peso.
• Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, mareo, disgeusia.
• Trastornos del oído y el laberinto: Zumbido.
• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones bulosas, urticaria
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda, ruptura de tendón.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor de pecho, edema periférico, edema angioneurótico, malestar general, fatiga.
SOBREDOSIS: Para más información sobre el manejo de la sobredosis o ingestión intencional, contactar un Centro de Control de Venenos.
Tratamiento de sobredosis: El tratamiento debe ser sintomático y de soporte.
No se espera que la hemodiálisis refuerce significativamente la depuración de atorvastatina debido a la unión amplia de la droga a las proteínas plasmáticas.
Pacientes en los cuales la sobredosis intencional es confirmada o sospechada deben ser referidos a la consulta psiquíatrica.
Consulta para el paciente: Como una ayuda para la consulta del paciente, referirse a Consejo para el paciente, atorvastatina (sistémico).
Al proporcionar consulta, considere enfatizar la siguiente información seleccionada (>>= mayor significancia clínica):
Antes de usar este medicamento
Condiciones que afectan su uso, especialmente: Hipersensibilidad a atorvastatina.
Embarazo: Está contraindicado durante el embarazo o en mujeres con planes de quedar embarazadas mientras toman atorvastatina.
Lactancia: Está contraindicado en mujeres que dan de lactar.
Uso en niños: La seguridad y efectividad ha sido establecida para niños y niñas en posmenarquia de 10 a 17 años de edad para tratar hipercolesterolemia familiar heterocigota. Atorvastatina no ha sido estudiada en pacientes prepuberales, pacientes menores de 10 años de edad, o dosis por encima de 20 mg en pacientes de 10 a 17 años de edad.
Quirúrgico: Riesgo aumentado de desarrollar falla renal secundaria a rabdomiólisis con cirugía mayor.
Otros medicamentos, especialmente alcohol (uso substancial), antifúngicos azole, ciclosporina, eritromicina, derivados de ácido fíbrico, niacina y digoxina
Otros problemas médicos, especialmente enfermedad hepática activa, incluyendo enfermedad hepática alcohólica crónica, enfermedad Child-Pugh índice grado A y enfermedad Child-Pugh índice grado B; hipotensión; cirugía mayor; infección severa aguda; miopatía; trastornos electrolítico, endocrino o metabólico severos; trauma; convulsiones incontroladas; o elevación de valores de transaminasa persistente o inexplicable.
Uso apropiado de este medicamento:
Cumplimiento con la terapia; tomar la medicación a la misma hora cada día para mantener el efecto antihiperlipidémico.
Cumplimiento de la dieta prescrita durante el tratamiento
» Dosificación apropiada: Tomar tan pronto como sea posible; no tomarla si es casi el tiempo para la próxima dosis; no doblar la dosis.
» Almacenamiento apropiado.
Precauciones mientras se usa este medicamento: Visitas regulares al médico para chequear el progreso.
Notificar al médico inmediatamente si se sospecha embarazo debido al posible daño al feto. Cautela si se requiere cualquier clase de cirugía (incluyendo cirugía dental) o tratamiento de emergencia.
No tomar preparaciones de niacina de venta libre sin consultar al médico debido al riesgo incrementado de rabdómiolisis.
No usar alcohol en exceso debido a que pueden ocurrir elevaciones de las enzimas hepáticas.
Avisar al médico inmediatamente si ocurre dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicable, especialmente si está acompañado de cansancio inusual o fiebre.
Efectos colaterales/adversos:
Signos de efectos colaterales potenciales, especialmente reacciones alérgicas, anormalidades de la función del hígado, trastornos musculares, tales como calambres en las piernas, mialgia no complicada, miopatía y/o rabdomiólisis, and miositis.
Signos de efectos colaterales potenciales observados durante la práctica clínica, especialmente anafilaxia, edema angioneurótico, sarpullido buloso, eritema multiforme, rabdomiólisis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Características fisicoquímicas: La atorvastatina cálcica es un agente hipolipemiante sintético, que es un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es una etapa temprana y limitativa en la biosíntesis del colesterol.
La fórmula empírica de la atorvastatina cálcica, es (C33H34FN2O5)2Ca•3H2O y su peso molecular es 1 209,42. Su fórmula estructural es:
La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferiores. Es muy ligeramente soluble en agua destilada, buffer fosfato pH 7,4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol.
Mecanismo de acción/Efecto: Inhibidores reductasa (HMG-CoA) 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A competitivamente inhibe la enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, el paso limitante de velocidad en la biosíntesis del colesterol. El sitio primario de acción de inhibidores reductasa HMG-CoA es el hígado, el cual es el sitio principal de la síntesis del colesterol y eliminación de la lipoproteína de baja densidad. El colesterol y los triglicéridos circulan en el torrente sanguíneo como parte los complejos de lipoproteínas. Estos complejos están compuestos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). En el hígado, los triglicéridos (TG) y el colesterol están incorporados en el VLDL, los cuales son liberados en el plasma para transportarlos a los tejidos periféricos. Las LDL están formadas de VLDL y son catabolizadas principalmente a través del receptor LDL. Elevadas concentraciones plasmáticas de colesterol total (total-C), LDL de colesterol (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B) promueve arteroesclerosis humana y son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Concentraciones plasmáticas incrementadas de HDL-C están asociadas con la disminución del riesgo cardiovascular. La atorvastatina disminuye el colesterol en el plasma y las concentraciones de lipoproteínas por inhibición de la reductasa HMG-CoA y la síntesis del colesterol en el hígado y por el incremento del número de receptores hepáticos LDL en la superficie celular para aumentar la absorción y el catabolismo de las LDL. Atorvastatina también reduce la producción de la LDL y el número de partículas LDL. La atorvastatina reduce el colesterol-total, las LDL de Colesterol, y las apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigoto y heterocigoto (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia combinada. La atorvastatina también reduce las VLDL-C y TG y produce incrementos variables en las HDL-C y apolipoproteínas A-1.
Absorción: Atorvastatina es rápidamente absorbida, la extensión de absorción incrementa en proporción a la dosis. La absoluta biodisponibilidad de atorvastatina es aproximadamente 14%. Atorvastatina tiene una disponibilidad sistémica baja debido a la eliminación presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo hepático de primer paso. El alimento disminuye la tasa y extensión de absorción por aproximadamente 25% y 9%, respectivamente; aunque, la reducción de las LDL-C es similar cuando atorvastatina es dada con o sin alimento. La concentración de atorvastatina en el plasma (Cmáx.) y el área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC) son más bajas por aproximadamente el 30% siguiente a la administración de la tarde cuando es comparada con la administración de la mañana. Sin embargo, la reducción de las LDL-C es la misma, sin importar el tiempo del día de la administración. La toronja en grandes cantidades, ha mostrado interferir con el metabolismo de atorvastatina, causando incrementos en la Cmáx. y AUC. Es recomendado que atorvastatina no sea administrada con grandes cantidades de toronja.
Distribución
• Volumen medio de distribución (VolD): Aproximadamente 381 litros.
• Unión a las proteínas: Muy alto (=98%).
Biotransformación: Atorvastatina experimenta un extensivo metabolismo hepático y/o extrahepático para formar derivados orto- y parahidroxilados y varios productos de beta-oxidación. No parece sufrir recirculación enterohepática. Se encontró que atorvastatina y sus metabolitos orto- y parahidroxilados tienen iguales efectos inhibitorios en la reductasa HMG-CoA in vitro. Los metabolitos activos son responsables por aproximadamente el 70% de la inhibición de la reductasa HMG-CoA. Los estudios in vitro sugieren que atorvastatina es metabolizada por el citocromo isozyma P450 3A4.
Vida media
• Eliminación: Aproximadamente 14 horas.
• Tiempo para la concentración pico: 1 a 2 horas.
Eliminación
• Principalmente fecal (biliar).
• Renal: <2%.
En diálisis: Aunque estudios no han sido realizados, no se espera que atorvastatina sea removida significantemente por la hemodiálisis debido a su extensiva unión a las proteínas plasmáticas.
Importado por:
PFIZER S.A.
Av. Javier Prado Este 6230, 2.º piso
La Molina, Lima-Perú
Teléfono: 615-2100, Fax: 615-2106
LPD # 193 (25/07/2007)